Les investigacions mostren també que, en aquests casos, l’edat epigenètica es correspon amb una edat cronològica superior
València, 13 d’agost de 2020. Investigadors del Grup d’Oncologia Mèdica i Hematologia de l’Institut d’Investigació Sanitària INCLIVA, de l’Hospital Clínic de València, han realitzat un estudi que apunta a un inhibidor d’HDAC5 com a potencial tractament del càncer de mama en dones molt joves (menors de 35 anys), que es caracteritza per ser més agressiu i de pitjor pronòstic que el càncer de mama en dones majors.
L’objectiu principal de l’estudi era analitzar les diferències biològiques i moleculars entre el càncer de mama en dones molt joves i en dones majors, comparant en elles l’expressió del gen HDAC5 i testant l’ús de l’inhibidor d’aquest gen en línies cel·lulars, com a potencial tractament.
El Grup d’Oncologia Mèdica i Hematologia de INCLIVA està treballant des de l’any 2011 en aquesta línia d’investigació, centrada en conéixer millor el càncer de mama detectat a edats primerenques, amb la finalitat de proposar tractaments molt més personalitzats per a les dones que els pateixen, ja que tradicionalment s’ha aplicat el mateix tractament en tots els casos. En l’actualitat, encara que l’edat mitjana d’aparició del càncer de mama són els 61 anys, aproximadament una de cada quaranta dones diagnosticades és molt jove.
Els resultats de la investigació han sigut publicats recentment en la revista Cancers, en un article que porta per títol ‘HDAC5 Inhibitors as a Potential Treatment in Breast càncer Affecting Very Young Women’. En ella han participat la Dra. Maite Martínez, com a investigadora principal, a més dels doctors Sara S. Oltra, Juan Miguel Cejalvo, Eduardo Tormo, Marta Albanell, Ana Ferrer, Marta Nácher, Begoña Bermejo, Cristina Hernando, Isabel Xirivella, Elisa Alonso, Octavio Burgués, María Peña-Chilet, Pilar Eroles, Ana Lluch i Gloria Ribas.
En l’actual treball es partia de la base científica, arran d’un estudi de INCLIVA i l’Hospital Clínic de València –que va tindre el seu reflex en un article publicat en Scientific Reports 2019-, que l’alta expressió del gen HDAC5 s’associa amb un mal pronòstic en el càncer de mama, especialment en dones joves de menys de 35 anys.
En la investigació publicada en Cancers, es va estudiar la seua correlació amb les característiques clíniques, i el potencial de la inhibició d’un fàrmac inhibidor d’HDAC5 (LMK-235) en línies cel·lulars de pacients joves i majors. Els resultats obtinguts dels assajos van mostrar una major expressió d’HDAC5 amb pitjor pronòstic en càncer de mama de dones joves.
Es va constatar que la sobreexpresión d’HDAC5 es correlaciona amb taxes de supervivència més baixes en els tumors de dones joves, així com, independentment de l’edat, en els tumors del subtipus triple negatiu -que són dels més agressius i per als quals no existeix un tractament específic-, per als quals el fàrmac LMK-235 es planteja com un potencial tractament.
En l’estudi es va analitzar l’expressió del gen HDAC5 en 60 pacients molt joves (de menys de 35 anys) amb càncer de mama i 47 pacients majors de 45 anys. A més, el tractament amb l’inhibidor d’HDAC5 es va provar en 2 línies cel·lulars procedents de dones joves i 4 línies procedents de dones majors.
La investigació ha llançat resultats molt prometedors en línies cel·lulars, encara que encara són necessaris més estudis. La següent fase, que ja s’està desenvolupant, té com a objectiu provar aquest potencial tractament per al càncer de mama en dones joves en cultius organoides 3D. Aquests cultius 3D s’estableixen a partir dels tumors extrets de pacients en la cirurgia i creixen en condicions molt ben establides en el laboratori. Els cultius 3D presenten propietats similars a les dels tumors en els pacients i són un sistema que obri una via per a l’estudi de noves teràpies. En aquest cas, s’utilitzaran aquests cultius 3D per a analitzar l’efecte de l’inhibidor d’HDAC5 en ells.
Diferències epigenètiques en càncer de mama segons els grups d’edat
Aquesta investigació partia dels resultats d’un estudi anterior en el qual van participar investigadors de INCLIVA i de l’Hospital Clínic de València, i que va tindre el seu reflex en un article publicat en la revista Scientific Reports, del grup Nature, amb el títol ‘Acceleration in the DNA methylation age in breast càncer tumours from very young women’, centrat també en l’estudi del càncer de mama en dones molt joves en comparació amb dones majors, en el qual es va mostrar una major expressió del gen HDAC5 en el cas de les dones més joves.
El principal objectiu d’aquest treball era avaluar les diferències epigenètiques dels tumors entre tots dos grups d’edat. L’epigenètica engloba els mecanismes que regulen l’expressió dels gens sense alterar la seqüència de lletres de l’ADN, és a dir, ‘juga’ amb la compactació de l’ADN per a alterar l’expressió gènica. Entre les diferents formes que té l’epigenètica d’alterar l’expressió gènica es troba la metilació.
La metilació és un procés relacionat amb l’edat. A edats majors, el nostre ADN tendeix a perdre marques de metilació, la qual cosa pot portar a alteracions en l’expressió gènica i, per tant, a malalties relacionades amb l’edat, entre elles el càncer. A partir de les marques de metilació es pot calcular l’anomenada edat epigenètica d’una persona que, en condicions normals, no ha d’allunyar-se de la seua edat cronològica. En canvi, aquest estudi va mostrar que les dones joves amb càncer de mama presentaven una acceleració en l’edat epigenètica en comparació amb la seua edat cronològica que podrien explicar, en part, la major agressivitat d’aquests tumors, ja que les pèrdues de metilació generalitzada que es van trobar en elles feien que presentaren una edat epigenètica més semblant a la d’una persona major (major de 80 anys en alguns casos) que a la d’una persona menor de 35 anys.
La metilació es va analitzar en mostres de 32 pacients joves (de menys de 35 anys) i 35 pacients majors de 45 anys amb càncer de mama de l’Hospital Clínic de València.
En aquest projecte, dirigit per les doctores Gloria Ribas i Maite Martínez, van participar membres del Grup de Càncer de Mama en Dones joves menors de 35 anys, al qual elles també pertanyen (les doctores Sara Oltra, Maria Peña Chilet i Ana Lluch) i del Departament d’Anatomia Patològica de l’Hospital Clínic (doctors Elisa Alonso i Octavio Burgués). A més, les anàlisis de metilació es van realitzar en el Servei de Genotipage i Epigenètica de la Unitat Central d’Investigació de Medicina de la Universitat de València (UCIM).
La investigació sobre l’expressió del gen HDAC5 i l’estudi de l’efecte que té l’inhibidor d’HDAC5 en el càncer de mama de dones joves s’han pogut desenvolupar gràcies a la Beca SEOM/AVON per a projectes d’investigació en càncer de mama concedida en 2019 a la Dra. Maite Martínez, amb una dotació de 23.000 €. La referida a les diferències epigenètiques de càncer de mama segons el grup d’edat ha comptat amb el finançament de l’Institut d’Investigació Carles III, amb 68.365 €. En tots dos casos, han sigut imprescindibles les ajudes de la Fundació Le Cadó, que, des de 2013, ha aportat més de 80.000 € per als estudis sobre cancer de mama en dones joves, així com ajudes provinents d’associacions de pacients.
